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      产前干细胞移植治疗“瓷娃娃” 来源: 南京泰盛生物科技有限公司 发布时间:2018-02-28

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      Oliver Semler,41年前出生在德国。但很不幸的是,Semler出生时就伴随着身上一根肋骨骨折,出生第二天,他的另一根肋骨骨折,医生告知:Semler患有先天性成骨不全(OI)——是一种极其罕见的基因遗传骨疾病,即我们常听的“瓷娃娃“,患者经常会因为轻微碰撞造成软骨断裂或骨折。例如,在户外的草地上不小心滑倒就会骨折。

      “我几乎一年会有2~3次骨折”。他回忆说骨折次数已经记不清楚了,但他已经因此承受27次手术。因为病情的原因,Semler成年后也只有4英尺8英寸高,但他并没有在轮椅上生活,反而通过自己的努力考入了德国科隆大学医学院并成为一名儿科医生,为250名有着跟他相似疾病的儿童做诊断和治疗。

      “瓷娃娃”根据病情分为先天型和迟发型,Semler是较为严重的,他在母亲的子宫里就出现骨折的症状,也称之为先天胎儿型OI。

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      产前干细胞治疗发展史

      20世纪80年代,当Semler正上小学时,干细胞移植治疗胎儿时期遗传疾病就已经兴起。  对胎儿治疗能取得更好的效果,与婴幼儿相比,胎儿时期免疫正仍处于生长阶段,一些免疫细胞,如T细胞还未形成完整功能,医生相信这会使免疫细胞更容易接受外援移植细胞。这些移植的细胞将会变成健康的血细胞、免疫细胞甚至是胎儿缺失的其他组织。

      1988年和1989年,在Edouard Herriot医院有两个患有严重免疫系统疾病的胎儿首次进行了胎儿干细胞移植治疗。Jean-Louis Touraine医生从7-10周流产胎儿组织中提取造血干细胞,通过脐带静脉注射到胎儿体内。Roncarolo医生负责记录第一个孩子出生后的状况,当一个扭来扭去的婴儿出现在她面前时,她非常兴奋,她说她找到了一种可以治疗遗传性疾病的新方法。

       但在第三个孩子身上实施治疗时,结果却不尽人意。这个孩子并不是患有免疫缺陷疾病而是患有地中海贫血症。医生在胎儿12周时注入了干细胞进行治疗,出乎人们意料的是,外源干细胞受到排斥,产前干细胞移植失败。Roncarolo认为胎儿易接受外源细胞的论断是错误的,受到沉重打击的她也因此回到了基础研究的工作上。

       20世纪末,一系列的研究后发现了事实的真相:研究人员发现胎儿时期的T细胞也是能够抵挡外来入侵物的——无论是微生物还是细胞移植。其他研究表明不仅是婴儿会抵挡早期外来的细胞移植,母亲也会通过免疫细胞帮助胎儿清除外来物。在小鼠试验中,上述细胞都会反抗供体细胞。

      来自加州大学旧金山分校的Mike McCune研究小组发现了一个可喜的现象,部分胎儿的免疫T细胞会转换成调节性T细胞( T-regulatory cells),这些细胞可以接受外源细胞,特别是来自于母体的细胞。

       在小鼠试验中,“如果移植的细胞与母体细胞匹配,那几乎所有胎儿细胞移植都可以接受该细胞。”加州大学旧金山分校儿科医生Tippi Mackenzie说。Mackenzie 和其他人也发现,在动物体内注入的供体细胞越多,效果就会越好,并且注入胎儿体内效果更好。但是在人体内治疗时,应该在妊娠18周后,通过脐静脉注射干细胞。

       

      产前干细胞治疗新突破

      随着科学的深入研究,绝望的父母终于看到了新希望。乌普萨拉的Karlsson夫妇在2002年怀了他们的第一个孩子,但不幸的是在妊娠30周时孩子被确诊为先天性成骨不全(OI),之后更糟糕的是被确认为最严重的Ⅲ型OI(出生时即伴有骨折,且多次骨折会造成骨骼畸形)。目前全球仅有两例患有Ⅲ型OI,另一个患儿出生在加拿大,在五个月大时不幸去世。

      Karlsson家庭接受了卡罗林斯卡医学院的治疗计划:产前干细胞移植治疗。诊治方案是从流产胎儿体内获取干细胞后通过脐静脉注射到患病胎儿体内。此次治疗一共移植了600万个间充质干细胞,间充质干细胞相对于造血干细胞不仅可以减少免疫排斥反应,而且可以进入骨骼,还可以分化成其他组织,医生们希望注入的这些间充质干细胞可以存活并生成新的健康的骨组织。

      接受治疗的胎儿成功出生,并取名为Oliver,当她九个月时,骨髓检测显示供体细胞已在其体内运作,现象比医生们预想的要好很多。但是在她6岁时病情开始恶化,Oliver发生了多次骨折。 医生Gotherstrom及其团队再次给Oliver移植了更多来自于同一捐赠者的间充质干细胞后病情有所好转,之后医生每四年给她注射一次间充质干细胞。现在Oliver已经14岁了,最近18个月她都没有发生骨折。Oliver的父亲说,Oliver很乐意接受物理治疗,现在她很喜欢缝纫、工艺美术品,和同龄孩子一样,她也喜欢和朋友们逛街买衣服。

      Gotherstrom知道,因为没有对照,所以不确定Oliver什么时间注入间充质干细胞治疗效果最好。尽管如此,Gotherstrom还是因Oliver的治疗而大受鼓舞,他和他的同事还为一个来自新加坡的家庭通过进行产前注射间充质干细胞治疗,并且取得了成功。 

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      产前干细胞疗法——治疗“新希望”

       两年前,Semler和Gotherstrom在一次会议上相遇,直到这个时候Semler也没有认为干细胞移植治疗是一个可行的办法。但是semler比任何人都更清楚,严重的成骨不全在出生前就已经发生了。通过超声波检测,医生可以发现缩短的腿骨,甚至骨折的地方。所以,Semler明白,尽可能早的接受干细胞移植治疗,可能会给胎儿提供一个重塑健康骨骼的机会,且避免了出生后接受骨髓移植治疗的副作用。

      目前,Gotherstrom、David和Semler等人展开的关于成骨不全治疗临床试验已经处于开展前期,在当年年末他们希望可以挑选来自欧洲的15个胎儿,这些胎儿经超声波和基因检测鉴定为严重性成骨不全,并将在母亲怀孕2、3阶段进行间充质干细胞移植治疗,就像当年Oliver接受治疗一样,在孩子出生后也会定期注入间充质干细胞继续治疗。此次会设有对照组,对照组儿童会在出生后开始接受干细胞治疗,所有孩子会跟踪调查10年,以确定什么时间治疗效果最好。

      Gotherstrom说他们的目标不是为了治愈或者让患者摆脱轮椅,他们只希望在安全的前提下,让这些孩子减少骨折的次数。同时,Mackenzie团队也在采用不同的治疗方案进行研究:用胎儿母亲的造血干细胞对患儿进行治疗。目前已经向美国FDA提出对患有α -地中海贫血的胎儿进行造血干细胞移植治疗的申请。


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